De ledande läkemedelsdistributörerna McKesson, Amerisource Bergen och Cardinal Health har anklagats för bristande kontroll vilket medfört att massiva mängder opioider hamnat på den illegala marknaden. De ska tillsammans betala 21 miljarder dollar.
Läkemedelstillverkaren Johnson & Johnson anklagas för att i sin marknadsföring ha mörkat risken att utveckla opioidberoende och ska betala fem miljarder dollar.
Företagen har förnekat anklagelserna.
Förlikningen omfattar runt 4 000 separata stämningar i federala och delstatliga domstolar.
Jätteförlikningen beskrivs som en milstolpe. Samtidigt väntar en lång rad liknande processer i kölvattnet av den opioidepidemi som sedan 1999 beräknas ha kostat över en halv miljon amerikaner livet.